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TECNOCIENCIA CHIHUAHUA, Vol. XVI (1) e 838 (2022)
https://vocero.uach.mx/index.php/tecnociencia
ISSN-e: 2683-3360
Artículo de Divulgación
Reacciones de trifluorometilación catalizadas por
metales de transición
Transition Metal Catalyzed Trifluoromethylation Reactions
*Correspondencia: ebenitez@uach.mx (Eduardo Valente Gómez Benítez)
DOI: https://doi.org/10.54167/tecnociencia.v16i1.838
Recibido: 13 de agosto de 2021; Aceptado: 24 de enero de 2022
Publicado por la Universidad Autónoma de Chihuahua, a través de la Dirección de Investigación y Posgrado.
Resumen
Las reacciones de trifluorometilación tienen gran importancia en la industria farmacéutica por las
propiedades que confieren a los compuestos que presentan tal grupo funcional. Este tipo de
reacciones están presentes en la elaboración de sintones o unidades estructurales claves para la
producción de Aprepitant, Fluoxetina, Leflunomida y Dutasterida, teniendo gran impacto en la
industria farmacéutica. Se resumen los diferentes reactivos empleados en la trifluorometilación
remarcando la relevancia que tienen las reacciones catalizadas por metales de transición en la
obtención de procesos más baratos y limpios.
Palabras clave: trifluorometilación, metales de transición, catalizador.
Abstract
The trifluoromethylation reactions have great importance in the pharmaceutical industry due to the
properties they confer to the compounds having this functional group. These kind of reactions are
present in the elaboration of synthons as the key structural units to produce Aprepitant, Fluoxetine,
Leflunomide and Dutasteride, having great impact on the pharmaceutical industry. The text
summarizes the different reagents used in trifluoromethylation, highlighting the relevance of
transition metal catalyzed reactions in obtaining cheaper and cleaner processes.
Keywords: trifluoromethylation, transition metals, catalyst.
Eduardo Valente Gómez Benítez 1*
1 Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Autónoma de Chihuahua. Circuito Universitario, Chihuahua,
México 31125
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Importancia de las reacciones de trifluorometilación
La catálisis consiste en acelerar las reacciones químicas sin que el elemento que ayuda a que la
velocidad aumente se consuma en esta. Este elemento se llama catalizador y se considera primordial
para que se logre el proceso y existen dos tipos de ellos. El primero lleva a cabo su función en la
misma fase que la reacción y es conocido como catalizador homogéneo. Por ejemplo, si el catalizador
se disuelve en la mezcla en la cual se lleva a cabo la reacción será homogéneo. El segundo lleva a
cabo su función en una fase distinta y es conocido como catalizador heterogéneo. Un ejemplo de
estos es cuando el catalizador está soportado en sílica y permanece en estado sólido, en tanto que los
reactivos se encuentran en fase líquida o incluso gaseosa. Los siguientes apartados tratan de explicar
la importancia de las reacciones de triflurometilación catalizadas por metales de transición.
Una reacción de trifluorometilación consiste en tomar el fragmento –CF3 de un reactivo orgánico y
transferirlo de la manera más eficiente a un sustrato orgánico específico o bien, fluorar un grupo
triclorometilo. El interés en este tipo de reacciones ha ido en aumento debido al valor agregado que
tienen muchos de los compuestos que se generan a partir de ellas en pasos intermedios o finales de
una síntesis total. Productos como el Aprepitant (antihemético), la Fluoxetina (antidepresivo), la
Leflunomida (inmunosupresor en tratamiento de artritis) y la Dutasterida (tratamiento de la
hiperplasia benigna de próstata) son solo algunos ejemplos de los compuestos que tienen en su
estructura el grupo trifluorometilo, como se muestra en la Figura 1, y que han atraído la mirada de
los grupos académicos y de Investigación y Desarrollo en la industria farmacéutica hacia nuevas
rutas de síntesis química.
Figura 1. Productos farmacéuticos que contienen el grupo trifluorometilo en su estructura.
Figure 1. Pharmaceutical products that contain the trifluoromethyl group in their structure.
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Los grupos trifluorometilo cambian la acidez, los momentos dipolo, el comportamiento en el
transporte biológico, la lipofilicidad, así como la estabilidad química y metabólica de los compuestos.
Por ello la unión de estos grupos a anillos aromáticos y heterocíclicos ha ganado espacio en el campo
farmacéutico.
No es de sorprender que el cambio de un metilo por un trifluorometilo genere productos químicos
completamente distintos. En una cascada de reacciones químicas este efecto puede ser magnificado,
así que un simple átomo de flúor puede cambiar las propiedades biológicas de un producto natural.
En general, cerca de un tercio de los medicamentos con mejor desempeño contienen flúor. Por
ejemplo, la Fluoxetina o Prozac ha sido prescrita a más de 40 millones de pacientes a nivel mundial
y ha tenido más de 22,000 millones de dólares en ventas.
Métodos convencionales de síntesis
Los métodos tradicionales de síntesis incluyen el uso de compuestos poco amigables al medio
ambiente o de alto costo, como lo son el trifluoruro de antimonio (SbF3), el ácido fluorhídrico (HF), el
tetrafluoruro de azufre (SF4), el difluoruro de xenón (XeF2), el bromotrifluorometano (CF3Br) y el
diiododifluorometano (CF2I2) como se muestra en la Figura 2.
Figura 2. Reacciones químicas para obtener α,α,α-trifluorotoluene.
Figure 2. Chemical reactions to obtain α,α,α-trifluorotoluene.
Nuevas fuentes del grupo trifluorometilo -CF3
Tratando de evitar el uso de fuentes tóxicas se han empleado con éxito en reacciones de
trifluorometilación reactivos tales como el reactivo de Umemoto, el reactivo de Ruppert o de
Ruppert-Prakash, el iodotrifluorometano y el trifluoroacetato de sodio.
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Figura 3. Reactivos empleados como fuente de –CF3. a) Reactivo de Umemoto, b) Reactivo de
Ruppert, c) Iodotrifluorometano y d) Trifluoroacetato de sodio.
Figure 3. Reagents employed as source of –CF3. A) Umemoto’s reagent, b) Ruppert’s reagent,
c) Iodotrifluoromethane and d) Sodium trifluoroacetate.
Estos reactivos han mostrado tener ventajas en todas las reacciones en que se han empleado,
principalmente en términos de limpieza, es decir, menor cantidad de subproductos no deseados en
la reacción. Sin embargo, el costo del reactivo de Umemoto asciende a 753,564 pesos/mol, el de
Ruppert a 50,283 pesos/mol, el iodotrifluorometano a 19,982 pesos/mol, mientras que el costo del
trifluroacetato de sodio es de 2,079 pesos/mol (Figura 3). Este factor limita su aplicación,
especialmente en procesos industriales a gran escala.
Catálisis mediada por metales de transición
Con el fin de hacer más eficiente el acoplamiento entre el grupo -CF3 y los sustratos orgánicos se
hicieron investigaciones para emplear catalizadores metálicos, los cuales se caracterizan por
aumentar el rendimiento y disminuir el tiempo de reacción. Los metales de transición tienen la
cualidad de transferir el grupo –CF3 y unirlo a su esfera de coordinación para luego unirlo al sustrato
específico, el cual suele ser un arilo proveniente de un halobenceno.
Desde la patente de 1968 de alquilación de iodobencenos mediada por cobre a partir de ácidos
perfluorocarboxílicos presentada por McLoughlin et al, se han realizado un buen número de
procedimientos en el área, empleando metales de transición y trifluoroacetato de sodio, el cual es la
fuente más barata de -CF3 si se realiza una descarboxilación.
Entre ellos sobresale el reportado por Kiyohide et al. (1981) en el cual se emplea una sal de Cu(I) en
presencia de N-Metilpirrolidona como disolvente y iodobenceno como sustrato con un exceso de
trifluoroacetato de sodio. Esta mezcla de reacción se calienta a 140°C para que se lleve a cabo la
descarboxilación y es indispensable emplear reactivos y disolventes anhidros debido a que puede
generarse la reducción del iodobenceno a benceno, disminuyendo notablemente el rendimiento de la
reacción.
Para 2005 existía ya una metodología establecida por Chang y Cai, para la trifluorometilación de
compuestos carbonílicos mediada por Cu(I) en presencia de un exceso de cuatro veces el
trifluoroacetato de sodio (con una estequiometría 1:1 Cu / carbonilo) llevada a cabo en
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dimetilformamida como disolvente. La temperatura empleada fue de 170°C, sin embargo, a partir de
los 140°C empieza a desprenderse dióxido de carbono del medio de reacción. La trifluorometilación
nucleofílica del compuesto carbonílico se obtiene en buenos rendimientos después de un tratamiento
ácido de 2 h (Figura 4).
Figura 4. Reacción de trifluorometilación del grupo carbonilo mediante la descarboxilación de
trifluoroacetatos.
Figure 4. Trifluoromethylation reaction of the carbonyl group through the decarboxylation of
trifluoroacetates.
En años pasados, diversos grupos de investigación han realizado algunas revisiones que han sido
publicadas en revistas especializadas de química orgánica y organometálica acerca de
trifluorometilaciones. Siendo el de Dubinina uno de los más relevantes. Su trabajo referente a la
síntesis de compuestos de Ni y Cu con diferentes ligandos ha ayudado a elucidar parte del
mecanismo de la reacción. Por ejemplo, su grupo reportó la síntesis del primer complejo de Cu(I) con
un grupo trifluorometilo con un ligando tipo carbeno N-heterocíclico completamente caracterizado
como se muestra en la Figura 5. Para ello parte de una materia prima de terbutóxido de Cu (I) en
presencia del reactivo de Ruppert, obteniéndose un compuesto sililado y otro sin sililar en una
proporción 4:1.
Figura 5. Primer complejo de Cu(I) con un grupo trifluorometilo con un ligando tipo carbeno N-
heterocíclico reportado por Dubinina et al. (2008).
Figure 5. First Cu(I) complex with a trifluoromethyl group with a N-Heterocyclic carbene as ligand
reported by Dubinina et al. (2008).
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En el año 2013 le fue otorgada una patente al grupo de Cotté, la cual se basa en el uso de compuestos
de cobre para la trifluorometilación de sustratos aromáticos y heterocíclicos mediante la
descarboxilación de trifluoroacetatos de metales alcalinos, de amonio y de metilo. Para ello empleó
CuI al 20% y CsF como activador a 160°C en DMF como disolvente. Los ligandos empleados incluyen
diferentes bipiridinas funcionalizadas. (Figura 6).
Además de los compuestos que proveen el grupo -CF3, también hay que señalar que el sustrato
orgánico es importante. Los sustratos aromáticos orgánicos por lo general son más costosos cuando
se tiene un iodoareno que cuando se tiene un cloroareno (C-I>C-Br>C-Cl), sin embargo, activar el
enlace C-Cl resulta más difícil en términos de energía. Por lo regular, el cobre no es un buen activador
de enlaces C-Cl y se requieren metales más caros como paladio. Diferentes ejemplos de las reacciones
se muestran en la Tabla 1.
Figura 6. Reaccción de trifluorometilación patentada por Cotté et al., 2013.
Figure 6. Trifluoromethylation reaction patented by Cotté et al., 2013.
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Tabla 1. Diferentes ligantes empleados en la patente de Cotté y su influencia en el rendimiento de reacción.
Table 1. Different ligands used in Beller`s patent and their influence in the yield of reaction
Entrada
Halogenuro de
arilo
Activador
Ligando
Conversión
[%]
Rendimiento
[%]
1
Ar-I
CsF (1.2)
1 (0.2)
100
69
2
Ar-I
CsF (1.2)
2 (0.5)
86
70
3
Ar-Br
CsF (1.2)
1 (0.2)
75
35
4
Ar-Br
CsCl (1.2)
1 (0.2)
97
56
5
Ar-Br
CsTFA
(1.2)
1 (0.2)
95
57
6
Ar-Br
CsF (1.2)
3 (0.2)
98
35
7
Ar-Br
CsF (1.2)
4 (0.2)
54
27
8
Ar-Br
CsF (1.2)
5 (0.2)
65
11
9
Ar-Br
CsF (1.2)
6 (0.2)
75
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En años más recientes Bazyar y Hosseini-Sarvari, diseñaron un sistema fotocatalizador con un tubo
LED azul de 11 Watts empleando nanopartículas Au@ZnO Core-Shell (1.89% en peso), para la
trifluorometilación sencilla de una amplia gama de sustratos con trifluoroacetato de sodio. En 2020
Johansen y Linhardt reportaron la trifluorometilación de yoduros heteroaromáticos con
trifluoroacetato de potasio y Cu2O al 20% en dimetilformamida por 24 h a 160°C. El artículo incluye
la obtención de la molécula de Fluoxetina como paso final. Además, en ese mismo año, Hu et al
reportaron la trifluorometilación con reactivo de Ruppert y un complejo de Niquel como catalizador
para la activación de sustratos derivados de fenol. Esto es relevante debido a que los derivados de
fenol son muy económicos. Para ello emplearon un oxidante muy débil (CCl3CN) que induce la
eliminación reductiva de Ar-CF3 del catalizador.
Conclusiones y perspectivas
Hasta ahora los catalizadores de trifluorometilación han demostrado grandes ventajas frente a los
métodos tradicionales de síntesis, que empleaban reactivos poco amigables con el ambiente. El
empleo de metales de transición más baratos ha hecho que la investigación siga en torno a la síntesis
de nuevas metodologías con catalizadores de cobre en vez de otros más caros como el paladio. La
búsqueda de nuevos catalizadores de trifluorometilación de sustratos aromáticos continuará toda
vez que se necesite activar sustratos más baratos para la industria, que su actividad sea mayor, que
se necesite trabajar con temperaturas de reacción bajas, que la metodología sea escalable y que los
residuos que se generen sean menores. La trifluorometilación seguirá siendo útil por mucho tiempo
debido a que su empleo para funcionalizar moléculas con potencial actividad farmacológica ha
marcado diferencia en la industria farmacéutica los últimos años.
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Agradecimiento
El autor agradece al PRODEP Of-18-8538 por el apoyo otorgado al proyecto “Síntesis y
evaluación catalítica de compuestos inorgánicos en reacciones de trifluorometilación”.
Conflicto de interés
El autor declara que no tiene conflictos de interés con respecto al trabajo presentado en este
reporte.
Referencias
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trifluoromethylation using CF3COONa as an inexpensive reagent under visible light irradiation.
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Johansen, M.B. & Linhardt, A.T. (2020). Copper-catalyzed and additive free decarboxylative
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https://doi.org/10.1246/cl.1981.1719
McLoughlin, V.C.R. & Thrower, J. (1968). Manufacture of organic compounds containing fluorine.
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Lecturas complementarias
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Ashton, T.D., Devine, S.M., Mòhrle, J.J., Laleu, B., Burrows, J.N., Charman, S.A., Creek, D.J. & Sleebs,
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Ball, N.D., Kampf, J.W. & Sanford, M.S. (2010). Aryl-CF3 Bond-forming reductive elimination from
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McReynolds, K.A., Lewis, R.S., Ackerman, L.K.G., Dubinina, G.G., Brennessel, W.W. & Vicic, D.A.
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2022 TECNOCIENCIA CHIHUAHUA.
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